Keď gény riadia nás, kto riadi naše gény?

Článok je súčasťou rubriky Veda, výskum – naša šanca.

Nie je to VŠETKO o génoch

Určite ste sa niekedy zamysleli nad tým, ako je možné, že naše telo má len jeden genetický kód – genóm zapísaný v DNA – ale obsahuje približne 200 typov rôznych buniek, ktoré vykonávajú obrovské množstvo funkcií.

Je to už niečo cez 70 rokov, kedy Conrad Waddington zaviedol pojem epigenetika (doslova tento pojem znamená „nad génmi“) aby popísal dej, ako sa z jednej bunky vyvinie embryo. Čas plynie ako voda a od tej doby sme sa od pojmov a hypotéz dostali k poctivej a sofistikovanej vedeckej práci, ktorá prináša svoje plody vo forme nových vedomostí o tomto zaujímavom fenoméne.

Súčasnosť možno definovať ako obdobie neustáleho pokroku v oblasti biológie a medicíny. Máloktorá oblasť ale môže zasahovať do toľkých odvetví medicíny ako práve epigenetika.

(EPI) genetika

Vieme, že genetická informácia je nemenný sprievodca naším životom, ktorý predstavuje kompletný manuál pre naše bunky. Všetko, čo tento genetický kód obsahuje, sa prejavuje ako charakteristika alebo vonkajší znak (označovaný tiež ako fenotyp).

Ako je teda možné, že rovnaký genetický kód napríklad v prípade včely medonosnej prezentuje tak fenotypovo odlišné typy, akými sú včely robotnice a kráľovné? Odpoveď na túto otázku dáva práve epigenetika. Dnes chápeme epigenetiku ako spôsob, ktorým môžu organizmy získať rôzne vlastnosti bez zmeny sekvencie svojich génov.

Ako manažovať DNA, alebo kto je CEO nášho genómu?

Zatiaľ čo tradičná genetika opisuje spôsob, akým sa sekvencia DNA v našich génoch prenáša z jednej generácie na druhú, epigenetika opisuje odovzdávanie spôsobu, akým sa gény používajú.

Pre počítačovo zbehlých to zhrniem na nasledovnej analógii: Predstavte si epigenetiku ako metadáta. Určite si veľa z Vás pamätá, alebo ešte vlastní MP3 prehrávač. Tento MP3 prehrávač obsahuje veľa dát vo forme MP3 súborov (považujte tieto dáta za analogické ku génom v DNA).

Pravdepodobne v rámci Vašich MP3 prehrávačov máte zoznamy skladieb alebo môžete prehrávať skladby podľa interpreta alebo žánru. Tieto informácie sú označované ako metadáta. Určujú teda, ktoré skladby sa hrajú a v akom poradí, a to je presne to, čo je epigenetika pre genetiku. Je to súbor procesov, ktoré ovplyvňujú to, či sú gény zapnuté, čiže „exprimované“, ako sa hovorí v reči molekulárnych biológov.

Ako to teda funguje?

Epigenetika je teda o tom, ako sa gény prejavujú a používajú, a nie o sekvencii DNA v samotných génoch. Ako to však funguje? Dnes už vieme, že súčasťou fungovania epigenetiky je pridávanie a odstraňovanie malých chemických značiek v molekule DNA.

Tieto značky si môžete predstaviť ako samolepiace lístky, ktoré zvýrazňujú konkrétne gény s informáciou o tom, či by mali byť zapnuté alebo vypnuté. V skutočnosti sa predmetná chemická značka nazýva metylová skupina a používa sa na modifikáciu jednej zo štyroch báz alebo „chemických písmen“, A, C, T a G, ktoré tvoria genetický kód našej DNA.

A čím je táto metylová skupina zakomponovaná do DNA? Stoja za tým enzýmy zo skupiny DNA metyltransferáz (DNMTs).

Okrem pridania metylovej skupiny na DNA, sa v epigenetike uplatňuje aj iný mechanizmus, a to modifikácia proteínov, okolo ktorých je DNA obmotaná (na to sa používa pekné prirovnanie „korálky na niti“).

Z týchto proteínov (tzv. histónov) vyčnievajú štruktúry, ktoré sa označujú ako chvostíky. Na tieto štruktúry chvostíkov sa pridávajú podobne ako na molekulu DNA chemické značky, ktoré predstavujú hlavne acetylácia a metylácia. Metylové, acetylové (a aj iné) značky sa môžu pridať na chvostíky vo veľkom počte kombinácií, čo ovplyvňuje gén tak, že ho buď zapne, alebo vypne. Kombinácia DNA a histónových značiek môže tiež ovplyvniť, ako ľahko sa gén zapína alebo vypína.

Kráľovná alebo robotnica? Status kráľovnej je determinovaný epigenetikou

Vo väčšine prípadov platí že, čím viac metylovaných chemických písmeniek „C“ v DNA je, tým viac je vyššie spomínaný prepínač prepnutý do polohy „off“ a gén je vypnutý (samozrejme ako všetko v biológii aj toto má niekoľko výnimiek).

Vrátil by som sa ku včelám a určeniu toho, či z larvy vznikne kráľovná alebo robotnica. Včely robotnice a kráľovná majú veľmi odlišné telá; kráľovná je oveľa väčšia, žije dlhšie, má zväčšené brucho a znáša mnoho tisíc vajíčok, zatiaľ čo menšie robotnice sú sterilné, ale na druhej strane majú zručnosti pri hľadaní potravy a komunikácii.

Kľúčom k tomu je materská kašička, ktorou sa kŕmia niektoré vyvíjajúce sa larvy, čo ich predurčuje na to, aby sa stali skôr kráľovnami ako robotnicami. Zistilo sa, že zníženie množstva metylových skupín v larvách včiel viedlo k vývinu kráľovnej aj napriek tomu, že tieto larvy neboli kŕmené materskou kašičkou.

Prepínač medzi kráľovnou a robotnicou sa teda môže prehodiť množstvom metylových značiek na DNA včelích lariev. Menej metylových značiek vedie k zapínaniu špeciálneho génu alebo génov vo vyvíjajúcich sa larvách, a následne k vývoju lariev na kráľovné a nie na robotnice.

Rovnako sa zistilo, že materská kašička obsahuje aj inhibítory enzýmov zodpovedných za pripojenie acetylovej značky na chvostíky histónov (tzv. HDACs). Teda kombinácia oboch fenoménov vedie k tomu, že konzumácia materskej kašičky umožňuje vývoj larvy smerujúci k tomu, aby sa stala kráľovnou.

Epigenetika a prostredie. Ako to, ako žijeme a čo konzumujeme ovplyvňuje naše gény

Príklad so včelami jasne ukázal, že chemické látky v potrave priamo menia epigenetické značky. Ale existuje aj reprezentatívny príklad, kde výživa alebo iné aspekty životného prostredia ovplyvňujú ľudí takým spôsobom, ktorý sa dá vysvetliť epigenetikou?

Odpoveď znie áno. Ku koncu druhej svetovej vojny bolo v Holandsku uvalené potravinové embargo nemeckými okupačnými silami. Táto udalosť je známa ako Holandská hladová zima. Toto obdobie bolo spojené poklesom denných dávok energie pod 1000 kilokalórii, čo viedlo k približne 20 000 úmrtí.

Napriek vojnovému chaosu zostala lekárska starostlivosť a záznamy nedotknuté, čo vedcom umožnilo následne skúmať vplyv hladomoru na ľudské zdravie.

Deti, ktoré boli počaté počas hladomoru, mali celoživotne zvýšené riziko rozvoja mnohých ochorení ako cukrovka, srdcovocievne ochorenia a iné patológie v porovnaní s deťmi, ktoré boli počaté po hladomore. To poukazuje na fakt, že na začiatku vývoja v maternici sa deje niečo, čo môže jednotlivca ovplyvniť na celý život.

Čo je ešte zaujímavejšie, tak vnúčatá žien, ktoré boli tehotné počas hladovej zimy, majú stále zvýšené riziko vyššie spomínaných zdravotných komplikácií, čo odkazuje na silne epigenetické pozadie.

Keď sa cely proces pokazí

Ako všetko v živote, tak aj epigenetické mechanizmy sa vedia pokaziť. Už dlho vieme, že epigenetické zmeny sú často spojené s rozvojom mnohých patológií, ako je rakovina alebo duševné ochorenia. Pozitívnou informáciou pre pacientov je, že súčasná veda nám umožňuje tieto zmeny zachytiť.

Veľkým benefitom je, že tieto zmeny je možné identifikovať priamo z krvi bez potreby odobratia tkaniva. V krvi môžeme nájsť cirkulujúcu DNA, ktorá bola uvoľnená z odumretých buniek. Táto voľná DNA v krvi si zachováva svoje epigenetické značky, ktoré vieme zachytiť mnohými technickými prístupmi. Vyššie spomínané metylové značky na DNA predstavujú doklad či vzor toho, čo sa v bunkách deje a či je všetko v poriadku.

V našom výskume sa zameriavame práve na identifikovanie zmien v metylácii DNA v rôznych ochoreniach, najmä tých onkologických.

Kam to celé smeruje a čo to znamená pre medicínu

Ako som už naznačil vyššie, možnosti identifikácie epigenetických zmien otvárajú nové obzory v diagnostike mnohých ochorení. Čo je však veľké plus epigenetických analýz v porovnaní s genetickými analýzami?

Vráťme sa na úvod, kde sme porovnávali rozdiely medzi genetikou a epigenetikou. DNA pozostáva z jasne definovaného poradia chemických písmen A, C, T a G. Ak dôjde k nejakej mutácii (teda zámene správneho poradia), vieme to identifikovať, ale je to stav nemenný – mutácia tam jednoducho je. Na základe konkrétnej mutácie vieme nastaviť liečbu, ktorá zohľadňuje práve túto zmenu v DNA.

V prípade epigenetických zmien vieme byť kreatívnejší. Spomínané značky na molekule DNA alebo na chvostíkoch histónov sa dajú pridať respektíve odstrániť. Práve táto možnosť modulácie týchto značiek otvára dvere mnohým medicínskym prístupom.

Sme to, čo jeme

Krásnym príkladom toho, ako prostredie a strava ovplyvňuje náš život, je práve dopad chemických látok v jedle. Látka, ktorá sa nachádza v zelenom čaji (Epigalokatechin galát), ukázala potenciál v regulácii aktivity enzýmu DNMT. Preto ovplyvňuje aj množstvo metylových značiek na DNA.

Rovnako látky ako Metformín (ktorý je izolovaný z rastliny Galega officinalis a používa sa na liečbu cukrovky) ukázali potenciál v úprave epigenetických zmien. Do dnešných dní existuje aj veľké množstvo umelo vytvorených inhibítorov dôležitých enzýmov, ktoré sa zúčastňujú epigenetických procesov (ktoré sú už v klinických skúškach!).

Akú budúcnosť má výskum epigenetiky na Jesseniovej lekárskej fakulte?

V skratke sa dá povedať, že výskum epigenetických zmien je populárny vo svete i u nás. Projekty, na ktorých participujem, sa zameriavajú na výskum epigenetických zmien v rôznych ochoreniach. Využívame metódy molekulovej biológie na diagnostiku, prognózu a predikciu rozličných patológií (najmä onkologických).

Zaujímavý spôsob aplikácie týchto prístupov je v skúmaní, či nejaké liečivo má okrem primárnej úlohy v liečbe (napríklad spomínaný Metformín) aj iné účinky. Aktuálne sa venujeme skúmaniu, či bežne dostupné antidiabetikum (Empagliflozín) má aj epigenetický potenciál v terapii nádorových ochorení.

Verím, že vďaka erudovaným a nadšeným vedcom v Martine posúvame slovenskú vedu dopredu a pomáhame zlepšovať starostlivosť o pacienta.

Financované EÚ NextGenerationEU prostredníctvom Plánu obnovy a odolnosti SR v rámci projektu č. 09I03-03-V03-00217.

RNDr. Marek Samec, PhD.

• Absolvent Prírodovedeckej fakulty UK v Bratislave v odbore Molekulárna biológia.
• V roku 2021 získal titul PhD. na Jesseniovej lekárskej fakulte UK v Martine v študijnom programe Gynekológia a pôrodníctvo.
• Odborný asistent na Ústave lekárskej biológie Jesseniovej lekárskej fakulty UK v Martine.
• Spoluriešiteľ projektov VEGA a APVV, ktoré boli zamerané na analýzu epigenetických zmien v nádorových ochoreniach.
• Držiteľ európskeho grantu: Štipendiá pre excelentných výskumníkov a výskumníčky R2-R4″

Celý článek zde: ZDROJ ZDE ….✅ REKLAMU ✅ můžete mít zde například formou zpětného odkazu více :Ceny reklamy
….